來自北京大學生科院,北京核磁共振中心等處的研究人員發(fā)表題為“Foldon unfolding mediates the interconversion between Mpro-C monomer and 3D domain-swapped dimer”的文章,揭示出嚴重急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)中一種關鍵蛋白酶結構域轉換的新分子機理,這將有助于解析這種曾經引發(fā)恐慌的冠狀病毒的作用機制。相關成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。
2003年,由嚴重急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV)引起的非典型性肺炎感染了8400多人,其中被感染人群的死亡率高達10%。SAlRS-CoV的主蛋白酶(mainprotease,Mpro)對于病毒的polyproteins(pplaandpplab)的水解成熟起重要的作用,是發(fā)展抗SARS藥物的一個重要靶點蛋白。
之前的研究發(fā)現(xiàn),這一MproC端結構域(第187-306殘基,Mpro-C)采用兩個不同的折疊拓撲結構,即單體和3D結構交換的二聚體。在這篇文章中,研究人員報道發(fā)現(xiàn),MPRO-C端結構域可以在不同生理條件下,在這兩種拓撲狀態(tài)之間相互轉換。
雖然交換的α1-helix*埋在蛋白質疏水核心中間,但是MPRO-C端結構域的互換卻無需疏水核心被暴露于溶劑中。
MPRO-C端結構域的3D構型轉換,是通過C末端α5-helix折疊由有序向無序(order-to-disorder)的轉變激活的。這種折疊的解開將會促進MPRO-C端結構域單體的自組裝,并且介導3D結構域的轉換,如果無法解折疊,那么MPRO-C端結構域就不再能維持結構域互換的二聚體結構了。
根據這些研究數(shù)據,研究人員推斷存在著一種特殊的二聚體中間體,能幫助蛋白核心在疏水環(huán)境下解壓縮,α1-helix互換,這能zui大限度地減少3D結構域互換的過程中消耗的能量。
文章的通訊作者是北京大學夏斌教授,夏斌教授現(xiàn)任北京大學生命科學學院教授,北京核磁共振中心主任兼科學家,主要研究興趣在于利用核磁共振(NMR)技術,結合其它生物化學及分子生物學手段,研究生物大分子結構及其相互作用,以期理解其結構-功能關系,揭示其作用的分子機理。目前主要的研究對象包括細胞凋亡因子Bcl-xL、抑癌基因HREV-107家族蛋白、結核桿菌nucleoid protein Lsr2、SARS病毒主蛋白酶等。
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